Kamieninės ląstelės susiduria su fundamentaliu paradoksu – jos turi išsaugoti savo tapatybę po kiekvieno dalijimosi, tačiau kartu išlaikyti gebėjimą keistis, kai organizmui to prireikia. Du nauji apžvalginiai darbai atskleidžia, kad šią pusiausvyrą palaiko epigenetinis ciklas – daugiafazė sistema, kurioje molekuliniai reguliatoriai koordinuoja veiklą su ląstelės ciklo etapais.
Nukleosomos prieš replikacijos šakutę
Kad ląstelė perduotų informaciją apie aktyvius genus, neužtenka nukopijuoti DNR sekos. Reikia išsaugoti ir cheminius žymenis – DNR metilinimą bei histonų modifikacijas, tokias kaip H3K27 ir H3K9. Šios žymės veikia kaip molekuliniai orientyrai, nurodantys transkripcijos mechanizmui, kuriuos genus skaityti, o kuriuos – palikti nepasiekiamus.
Žurnale Science aprašyti tyrimai pritaikė naują metodiką: mokslininkai išmoko žymėti nukleosomas prieš pat replikacijos šakutę ir sekti, kaip jos persiskirsto ant naujai susintetintų DNR grandinių. Metodas svarbus. Jis pirmą kartą leidžia stebėti procesą realiu laiku, o ne spręsti apie jį iš galutinio rezultato. Paaiškėjo, kad epigenetinių žymenų perdavimas nėra paprastas kopijavimas – tai cikliška veikla, kurioje dalyvauja keli reguliatoriai, o kiekvienas jų aktyvus tik tam tikroje ląstelės ciklo fazėje.
Standumas, kurį jaučia ląstelė
Tačiau cheminės žymės – tik dalis istorijos. Žurnale Nature paskelbta apžvalga pabrėžia, kad ląstelės tapatybę formuoja ir mechaninė aplinka. Substrato, prie kurio ląstelė prisitvirtinusi, standumas tiesiogiai veikia, kokie genai bus įjungti.
Ant minkštų paviršių ląstelės išlieka ramios: integrinai ir mechaniškai jautrūs jonų kanalai (PIEZO1, TRPV4) lieka neaktyvūs, citoskeleto įtampa maža, o transkripcijos reguliatoriai MRTF-A ir YAP/TAZ – nepasiekia branduolio. Ant standžių matricų situacija keičiasi iš esmės. Integrinai telkiasi, aktino gijos polimerizuojasi, į ląstelę plūsta kalcis, aktyvuojasi keliai RhoA/ROCK ir PI3K/Akt/mTOR. Ši signalų kaskada siunčia YAP/TAZ į branduolį, kur šie įjungia programas, skatinančias dalijimąsi ir diferenciaciją.
Kartu šie mechaniniai signalai perrašo metabolizmo kryptį ir modifikuoja chromatino struktūrą – tą patį epigenetinį kraštovaizdį, kurį kiti mechanizmai bando išsaugoti dalijimosi metu.
Du tinklai, vienas sprendimas
Mechaninis kontekstas, metabolizmas ir epigenetika sudaro vientisą tinklą. Sustingusiame audinyje ląstelė gauna vienokį mechaninį signalą – įjungia vienokius genus. Tame pačiame audinyje prasidėjus uždegimui, pasikeičia ne tik cheminiai signalai, bet ir tarpląstelinės matricos standumas, o tai savo ruožtu perrašo epigenetinius žymenis. Šis sujungimas ypač svarbus formuojantis žinduolių organizmui, kai ląstelės dalijasi sparčiai ir kartu turi rasti tinkamą vietą bei funkciją besiformuojančiuose audiniuose.
Kamieninėms ląstelėms ši dviguba kontrolė reiškia ir saugumą, ir riziką. Saugumą – nes epigenetinis ciklas užtikrina, kad po dalijimosi ląstelė išliks savimi. Riziką – nes pernelyg standus mechaninis kontekstas gali perprogramuoti chromatino žymenis taip, kad ląstelė praras lankstumą dar nesulaukusi tinkamo momento.
Kas toliau
Besiformuojantis vaizdas rodo, kad ląstelių atmintis nėra nei vien tik cheminė, nei vien tik mechaninė – tai ciklas, kuriame abu signalai susitinka chromatino lygmenyje. Tačiau lieka atviras klausimas: kokie tikslūs molekuliniai jungikliai nusprendžia, kada epigenetiniai žymenys turi būti perduoti, o kada – pertvarkyti? Tolesni nukleosomų sekimo eksperimentai su skirtingais audiniais parodys, ar atrastas ciklas veikia vienodai visur, ar kiekvienas audinys turi savo mechaninio jautrumo slenkstį.
